GSD-1b

Inleiding

Glycogeenstapelingsziekten
Glycogeenstapelingsziekten (afgekort GSD’s) zijn erfelijke stofwisselingsziekten. Door een afwijking in de genen kan het lichaam de stof glycogeen, waar glucose in zit, niet goed afbreken of niet goed aanmaken. Glucose is de meest voorkomende vorm van suiker in het bloed. Het lichaam gebruikt glucose als brandstof om voor energie te zorgen. Glucose komt binnen via de voeding maar kan ook uit vetten en eiwitten worden gemaakt. Het teveel aan glucose wordt in verschillende organen (zoals de lever, de spieren en het hart) opgeslagen als glycogeen.

Als er niet genoeg glucose in het bloed is, bijvoorbeeld door lang niet eten (vasten) of veel sporten, wordt de glycogeenvoorraad (voornamelijk uit de lever, in mindere mate in de nieren en de darmen) vrijgemaakt en weer omgezet in glucose. De hoeveelheid glucose in het bloed gaat dan omhoog om voor energie te zorgen. Bij de meeste glycogeenstapelingsziekten gaat er iets mis bij die omzetting in glucose. Als gevolg daarvan wordt er steeds meer glycogeen opgeslagen in de organen en is het glucosepeil te laag. Door het teveel aan glycogeen en het tekort aan glucose (hypoglykemie) kan schade optreden.

De Engelse naam van deze ziekten is Glycogen Storage Diseases, afgekort GSD, waarvan er een tiental typen zijn. Glucose-6-fosfatasedeficiëntie is type 1 en wordt dus meestal aangeduid met GSD-1.

GSD-1a
In 1952 werd vastgesteld dat GSD-1 wordt veroorzaakt door een gebrek aan activiteit van het enzym glucose-6-fosfatase (G6Pase). Dat enzym speelt een centrale rol in de glycogeenafbraak en in de vorming van glucose uit vetten en eiwitten. Het enzym maakt deel uit van een complexer geheel, het G6Pase-systeem. Hoewel dit systeem inmiddels gedeeltelijk ontrafeld is, blijft er nog veel onduidelijk over de precieze werking ervan. Wel is duidelijk dat het bestaat uit het eigenlijke G6Pase en een transportenzym, G6P-translocase. Een defect in G6Pase veroorzaakt GSD-1 type a (klassieke GSD-1) en een defect in G6P-translocase veroorzaakt GSD-1 type b. Van beide is de locatie van het bijbehorende gen bekend.
Vroeger werd ook nog een type c onderscheiden, maar DNA-onderzoek heeft uitgewezen dat dit type door hetzelfde genetische defect wordt veroorzaakt als type b.

Zeldzaamheid
GSD-1 is een zeldzame ziekte die naar schatting voorkomt bij 1 op de 100.000 pasgeboren kinderen. In Nederland worden dus per jaar één à twee kinderen met deze ziekte geboren.

GSD-subtypen
Naast GSD-1 zijn er nog tien andere glycogeenstapelingsziekten. Net als bij GSD-1 is de naam van de arts die de ziekte als eerste heeft ontdekt of een belangrijke mijlpaal in de kennis over de ziekte heeft bereikt aan de ziekte verbonden. Hieronder worden alle glycogeenstapelingsziekten opgesomd, met de naam van de arts waarnaar ze zijn genoemd. Ze kunnen worden onderverdeeld in ziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan en ziekten waarbij zowel de lever als de spieren zijn aangedaan.

De eerste arts die een GSD-patiënt beschreef, was de Nederlandse kinderarts Van Creveld. In 1928 gaf hij een lezing ‘Over een bijzondere stoornis in de koolhydraatstofwisseling in den kinderleeftijd’. Later bleek dat het bij zijn patiënt om GSD-3 ging.
Een jaar later verscheen het eerste rapport over GSD-1 door de Duitse arts Von Gierke. De ziekte wordt daarom ook wel de ziekte van Von Gierke genoemd. In 1952 was GSD-1 de eerste stofwisselingsziekte waarvan het onderliggende enzymdefect werd aangetoond. In de jaren ’60 van de vorige eeuw werd duidelijk dat er verschillende subtypen van de ziekte zijn.

Glycogeenstapelingsziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan:
GSD-2 (Pompe)
GSD-5 (McArdle)
GSD-7 (Tarui)

Glycogeenstapelingsziekten waarbij zowel de lever en in een aantal ziekten ook de spieren kunnen zijn aangedaan:
GSD-1 (Von Gierke)
GSD-3 (Cori-Forbes)
GSD-4 (Andersen)
GSD-6 (Hers)
GSD-9 
GSD-0 
GSD-11 (Fanconi-Bickel)

Achtergrondinformatie
Koolhydraten
Koolhydraten (suikers) zijn belangrijk voor de mens als brandstof (energiebron) of als hulpstof bij de opbouw van weefsels. Met name de hersenen zijn sterk afhankelijk van de hoeveelheid suiker in het bloed, daarom is het belangrijk dat de suikerspiegel in het bloed niet te laag wordt. Het lichaam zorgt op een aantal manieren dat de suikervoorraad op peil blijft: koolhydraten worden via de darmen uit de voeding gehaald. Voor een deel komen ze rechtstreeks als glucose in het bloed, voor een deel worden ze opgeslagen in de vorm van glycogeen. Dat is een polysaccharide (zie kader) die door het lichaam wordt gemaakt en vervolgens wordt opgeslagen. Zo ontstaat een energievoorraad die kan worden benut als het suikerpeil in het bloed daalt. De grootste opslag van glycogeen vindt plaats in de lever. Daarnaast wordt het opgeslagen in de spieren.
Als een tijdje na de maaltijd een grote inspanning geleverd moet worden waarbij veel energie nodig is (bijvoorbeeld sporten), dan kan het glycogeen worden afgebroken tot glucose om het suikergehalte in het bloed op peil te houden. Als dat niet voldoende is, kan het lichaam ‘nieuwe’ glucose maken uit niet-koolhydraten, zoals vetten en eiwitten. Dat proces heet ‘gluconeogenese’ (letterlijk ‘glucose-nieuwvorming’).

Bij de verschillende omzettingen van de koolhydraten gebruikt het lichaam een groot aantal enzymen. Bij het ontbreken van een bepaald enzym kunnen er klachten optreden als gevolg van de ophoping van glycogeen of juist een tekort aan een ander koolhydraat.

Koolhydraten komen in verschillende vormen in de voeding voor. Alleen de eenvoudigste vorm (glucose) kan direct in het bloed worden opgenomen. Andere soorten koolhydraten moeten eerst worden omgezet in glucose of glycogeen.

Monosacchariden 
Dit zijn enkelvoudige suikers (‘mono’ betekent één). Het belangrijkste monosaccharide voor de mens is glucose (‘glycos’ is het Griekse woord voor suiker). Glucose wordt rechtstreeks gebruikt als energiebron voor een heleboel organen: bijvoorbeeld de hersenen en de spieren. Fructose is een iets anders gevormde monosaccharide, dat voorkomt in fruit (vruchtensuiker). Galactose is een monosaccharide dat, gebonden aan glucose, wordt aangetroffen in melk als lactose (melksuiker). Lactose noemt men vanwege de koppeling aan glucose een disaccharide (zie hieronder).

Disacchariden
Dit zijn suikers opgebouwd uit twee monosacchariden (‘di’ staat voor twee). Naast lactose zijn maltose en sucrose voorbeelden van disacchariden. Maltose (moutsuiker) bestaat uit twee glucosemoleculen. Sucrose (rietsuiker) bestaat uit een fructosemolecuul en een glucosemolecuul.

Polysacchariden
In brood, pasta en aardappelen zit zetmeel; dit is gemaakt van een groot aantal glucosemoleculen aan elkaar. Zetmeel is een polysaccharide (‘poly’ betekent veel); een meervoudig suiker. Hiervan kan het lichaam zelf verschillende nieuwe suikers maken.

Glycogeen
Een overschot aan koolhydraten slaat het lichaam op als glycogeen, een polysaccharide. Glycogeen is een lange keten van glucosemoleculen, met een heleboel vertakkingen.

Symptomen

Patiënten hebben vlak na de geboorte een dikke buik door een sterk vergrote lever. Bij het ouder worden krijgen onbehandelde patiënten een karakteristieke lichaamsbouw: het kind heeft een bol, bleek gezicht, vetzucht op de romp en onderontwikkelde spieren. Hierdoor lijken de armen en benen opvallend dun in vergelijking met de dikke buik en het ronde gelaat 
Als kinderen met GSD-1a niet behandeld worden, blijven zij vaak achter in de groei. Ook zweten ze veel en hebben ze vaak blauwe plekken en/of neusbloedingen, omdat de stolling van het bloed iets trager is dan normaal. Een aantal kinderen heeft last van diarree, omdat de opname van glucose verstoord kan zijn. De nieren van deze kinderen zijn in lichte mate vergroot, doordat ook daarin glycogeenstapeling plaatsvindt.
De patiënten krijgen zeer snel lage bloedsuikers als ze een korte tijd (een paar uur) niets gegeten hebben, bijvoorbeeld ’s nachts. Bij een griep of verkoudheid kan het suikergehalte in het bloed snel te laag worden, omdat in die situaties de behoefte aan glucose is verhoogd. Het kind wordt dan suf, gaat staren en de huid ziet blauw. Ook kan in dat geval een soort van ‘zuurvergiftiging’ ontstaan. De kinderen gaan dan sneller en dieper ademen (hyperventilatie).

De meeste patiënten hebben een verhoogde hoeveelheid urinezuur in het bloed. Dit verloopt meestal zonder symptomen. Toch kan er bij jongvolwassenen een vorm van jicht ontstaan als de verhoging van het urinezuur niet op tijd wordt behandeld. Daarnaast hebben deze kinderen vaak een verhoogd vetgehalte.

Diagnose

De meeste patiënten met GSD-1a presenteren zich met lage bloedsuikers. Als ze daarbij ook nog een vergrote lever blijken te hebben, hebben artsen vaak al snel een vermoeden van de diagnose. Om te bevestigen dat het om GSD-1 gaat en om uit te zoeken welk type GSD-1 de patiënt heeft, wordt meestal een aantal laboratoriumonderzoeken uitgevoerd.
GSD-1a is vast te stellen met DNA-onderzoek. Daarvoor wordt bloed afgenomen.
Het is mogelijk om met een vlokkentest de ziekte op te sporen bij een ongeboren baby. Dit wordt alleen gedaan op uitdrukkelijk verzoek van de ouders wanneer de kans op GSD-1a verhoogd is, bijvoorbeeld omdat er eerder patiënten met GSD-1a in het gezin geboren zijn.

Behandeling

De symptomen van GSD 1a kunnen goed behandeld worden. De behandeling is er met name op gericht om het suikergehalte in het bloed stabiel te houden en te voorkomen dat het teveel daalt of stijgt. Daarnaast proberen artsen met de behandeling de zuurvergiftiging en het verhoogde vetgehalte te voorkomen. Het belangrijkste onderdeel van de behandeling is een dieet. Dat dieet moet levenslang volgehouden worden en dit kan een enorme belasting betekenen voor zowel de patiënt als zijn familie.

Om een goed suikergehalte te houden moeten jonge kinderen met GSD-1a om de 2 à 3 uur worden gevoed, idealiter met complexe koolhydraten (bijvoorbeeld maizena) en beperking van overige koolhydraten. Vroeger werden jonge kinderen daar ’s nachts voor gewekt. Tegenwoordig wordt er voor de nachtelijke dieetbehandeling gekozen tussen continue voeding via een maagsonde. Daarmee komt er continu, druppelsgewijs voeding in hun maag (maagdrip). De sonde moet voor het slapengaan worden ingebracht, of voor langere tijd (ook overdag) ingehouden worden. Als de sonde ’s morgens wordt afgekoppeld, moet het kind direct ontbijten om snelle lage suikergehaltes te voorkomen. In plaats van een neus-maagsonde wordt vaak een PEG (Percutane Endoscopische Gastrostomie) in de maag aangelegd. De keuze voor de nachtelijke dieetbehandeling wordt gemaakt door de specialist en de familie samen.

Vanaf de leeftijd van 6 maanden wordt in de dieetbehandeling overdag in toenemende mate gebruik gemaakt van zogenaamde complexe koolhydraten. Deze worden langzamer afgebroken, waardoor glucose langzaam vrijkomt. Hierdoor wordt het mogelijk om de voedingsfrequentie te verlagen. Dat heeft grote voordelen voor het psychosociaal functioneren. De inname van lactose en ook sucrose (of sacharose, in het dagelijks taalgebruik tafelsuiker of gewoon suiker genoemd) moet worden beperkt, omdat de onderdelen daarvan niet goed kunnen worden omgezet in glucose. In plaats daarvan worden deze suikers gestapeld als glycogeen of omgezet in melkzuur, waardoor de patiënt kan verzuren (melkzuurvergiftiging).
Patiënten kunnen de glucosewaarden in het bloed en de melkzuurwaarden in de urine controleren met speciale meetapparaatjes. Dat maakt het makkelijker om de dieetbehandeling goed te kunnen controleren in de thuissituatie. In toenemende mate wordt gebruik gemaakt van continue glucosemonitoring en flash glucosemonitoring (PMID: 33834518).

Als de patiënt een te hoge concentratie urinezuur in zijn bloed heeft, kan het medicijn allopurinol uitkomst bieden. Levertransplantatie kan een behandeloptie zijn voor GSD-1a-patiënten die niet reageren op dieettherapie, omwille van kwaliteit van leven, of bij patiënten met levercomplicaties, zoals (kwaadaardige) levergezwellen.

Nieuwe, experimentele behandelingen worden onderzocht, waaronder gentherapie (NCT03517085). 

Complicaties
Tijdens infecties hebben mensen vaak een verminderde eetlust en juist een hogere energiebehoefte. Daardoor is er voor GSD-1a-patiënten bij infecties een grotere kans op te lage bloedsuikers en melkzuurverzuring. Ouders kunnen dan een suikeroplossing (Fantomalt) geven. Tegelijk moeten ze contact opnemen met een arts, omdat het nodig kan zijn de patiënt op te nemen in het ziekenhuis voor een glucose-infuus, waarbij glucose rechtstreeks in de bloedbaan terechtkomt om verdere ontsporing te voorkomen.

Zorgverleners en GSD-1a-families kunnen een persoonlijke noodbrief op maat maken via www.emergencyprotocol.net (PMID: 33844307).

In de lever kunnen na verloop van tijd (meestal vanaf de puberteit) goedaardige gezwellen (leveradenomen) ontstaan. Leveradenomen kunnen leiden tot bloedarmoede. Er is een kans dat deze gezwellen in de loop van de tijd kwaadaardig worden. Om dit in de gaten te houden, wordt er regelmatig een echo gemaakt van de lever. Het is niet bekend waardoor de gezwellen worden veroorzaakt, maar het blijkt dat intensieve dieettherapie een gunstige invloed heeft en zorgt dat ze minder snel ontstaan.
De nierfunctie staat ook in verband met de mate van metabole controle. De nierfunctie kan met name na het twintigste levensjaar langzaam achteruit gaan, waardoor de patiënten geleidelijk steeds meer eiwitten verliezen via hun urine. Als therapie wordt dan een lichte eiwitbeperking voorgeschreven om de nierfunctie niet over te belasten en een medicijn dat de bloeddoorstroming van de nier beïnvloedt en daarmee de nieren tegen functieverlies beschermt (ACE-remmers).
Verder kunnen patiënten last krijgen van chronische bloedarmoede of een verminderde botdichtheid (minder sterke botten).
Als een GSD-1a-patiënt geopereerd moet worden, is het belangrijk om rekening te houden met de vertraagde stolling. Ook kan het nodig zijn om de voedingstoestand van de patiënt op peil te brengen voordat de operatie wordt gestart. Rondom de operatie is een glucose-infuus nodig.

Levensverwachting
De intensieve dieettherapie en een aantal medicijnen hebben de levensverwachting positief beïnvloed. Patiënten worden over het algemeen normaal volwassen. Op volwassen leeftijd zijn de nier- en leverproblemen de belangrijkste complicaties.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ’in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23^e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief
Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving
In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Meest gebruikte naam

Zorgpad:

Zorgpad 2.0 Glycogeenstapelingsziekte type 1avoor patiënten

Zorgpad 2.0 Glycogeenstapelingsziekte type 1avoor patiënten

Zorgpad 2.0 Glycogeenstapelingsziekte type 1a voor behandelaren

Zorgpad 2.0 Glycogeenstapelingsziekte type 1a voor behandelaren